Ostuacán fue fundada en el año de 1549 con el nombre de San Pablo Ostuacán, como un pueblo de misión en que los misioneros españoles concentraron a indígenas zoques para su conversión al catolicismo. Dependiente de la alcaldía mayor de Ciudad Real de Chiapas, pertenecía por tanto a la Capitanía General de Guatemala, siendo en esta época mencionado como pueblo tributario. Durante la colonia y el siglo XIX Ostuacán fue una población pequeña y aislada del resto de Chiapas, situación que sigue imperando en cierto grado debido a los accidentes geográficos de la región. En 1910 fue incluida en el departamento de Pichucalco.
Ostuacán como municipio tiene su origen en el año de 1915 cuando como consecuencia de los postulados de la Revolución mexicana son suprimidas las antiguas jefaturas políticas y son creados los primeros 59 municipios, siendo uno de ellos el de Ostuacán. Al crearse los municipios, en Chiapas se clasificaban en municipios de tercera, segunda y primera clase, el 23 de noviembre de 1922 Ostuacán fue declarado Municipio de segunda categoría.
A partir de la década de 1970 se dio un incremento en la actividad y población de Ostuacán, principalmente por la construcción de la Presa Peñitas y el establecimiento de pozos petroleros de Petróleos Mexicanos.